中國科學院生物與化學交叉研究中心

設為首頁 中文版

研究團隊

您的位置:首頁 > 研究團隊 > 許代超課題組
研究方向
 

1. 細胞死亡及炎癥在人類疾病中的作用

人類疾病歸根結底主要由兩方面因素引起,其一是細胞死亡,其二是炎癥。已經發現控制細胞存活和死亡的蛋白RIPK1被激活后可以誘導凋亡狀或/和壞死狀程序性細胞死亡,近幾年來多項研究證明RIPK1介導的細胞死亡在人類疾病中發揮著重要作用,尤其在神經退行性疾病中發現RIPK1的活化和神經系統的細胞死亡以及病理變化密切相關。此外,最近的研究發現RIPK1的活化不僅造成細胞死亡,還可以促進炎癥的發生。例如,在神經系統的小膠質細胞中RIPK1的異常活化可導致神經炎癥,并促進AD以及ALS等神經退行性疾病的發生和發展。作為可以同時控制細胞死亡與炎癥的重要蛋白,RIPK1的活化可能是多種人類疾病的共同特征。因此將研究包括神經退行性疾病,癌癥,肝病以及II型糖尿病等在內的人類疾病中的RIPK1的激活、作用以及機制和干預。

2. 衰老的分子機制以及在人類疾病中的作用

衰老是人類疾病的重要貢獻因素,多種人類疾病的發生與衰老密切相關,例如神經退行性疾病為典型的衰老依賴性的疾病。由于目前常用的模型動物,如小鼠,很大程度上難以模擬人類的衰老。因此衰老的分子機制方面的研究一直處于緩慢狀態。最近我們發現蛋白激酶TAK1蛋白在人類大腦中隨著衰老顯著降低,我們證明了TAK1的減少可以模擬衰老引起的致敏環境,并為ALS的發生提供了協同促進作用。我們將利用這種TAK1減少的衰老模型繼續證明衰老與其他遺傳致病因素的協同作用以及在神經退行性疾病中的作用,具體包括ALS以及AD。此外,研究發現TAK1在肝臟組織的減少能夠促進肝癌的原發性發作,表明TAK1在抑制癌癥的過程也發揮重要作用。由于癌癥也具有典型的衰老依賴性,因此衰老導致的TAK1蛋白的減少如何在癌癥中發揮作用是本課題組的另外一個研究方向。

3. 細胞存活/死亡蛋白RIPK1的生物化學研究及其生理/病理功能的研究

蛋白質翻譯后修飾在調節蛋白功能方面發揮著非常重要的作用。常見的蛋白翻譯后修飾包括:(類)泛素化、磷酸化、甲基化、乙酰化等。組學研究發現RIPK1具有豐富的結合蛋白,包括各種可以對蛋白特定氨基酸進行修飾的酶類,提示RIPK1可能存在多種蛋白翻譯后修飾。然而目前只發現RIPK1的泛素化和磷酸化修飾在調節RIPK1的功能方面發揮作用,而其他類型的蛋白修飾尚未發現,這可能與目前只關注RIPK1在腫瘤壞死因子通路中的作用有關。我們將采用蛋白質譜鑒定RIPK1可能發生的各種修飾類型,并尋找負責這類修飾的酶類,從而拓展RIPK1的生化功能,并采用遺傳學實驗對相關基因與RIPK1之間的關系進行詳細闡述,從而研究RIPK1的這些生化功能在生理和病理上的作用。

4. RIPK1/3依賴的細胞死亡在哺乳動物胚胎發育質量控制中的作用

基因組學研究表明,RIPK1/RIPK3/MLKL細胞程序性死亡系統在線蟲、果蠅等低等動物中并不完備,而在脊椎類動物尤其是哺乳動物中則較為普遍,提示RIPK1及其相關的程序性細胞死亡機器在高級動物中可能具有獨特的作用。與低等動物相比,脊椎類動物尤其是哺乳動物由于后代數量較少,因而為了保證后代的遺傳質量,對于具有基因突變的個體,會通過特定的方式進行消除。消除的方式之一為在胚胎發育階段,誘導胚胎發生死亡。與傳統細胞凋亡在胚胎發育中的正面作用相比,RIPK1/3依賴的細胞死亡為趨炎性的,往往導致整個胚胎的死亡。因此RIPK1/3依賴的細胞死亡可能是一種在哺乳動物胚胎發育質量控制中的普遍機制。目前已經發現一些基因敲除的小鼠在胚胎發育階段產生明顯的死亡,并且這些胚胎死亡與RIPK1/3的活化密切相關。本課題將結合已有的小鼠遺傳學基因敲除數據庫和調控RIPK1/3活化的基因庫,發現并研究這些基因與RIPK1/3之間的關系以及在哺乳動物胚胎發育質量控制中的作用。

5. 調節細胞死亡及細胞自噬的小分子藥物的發現和作用機理研究

隨著中國人口老年化的加劇,神經退行性疾病的發生越來越普遍,然而目前尚無有效的針對神經退行性疾病的藥物。研究表明神經細胞死亡增加和自噬水平降低與神經退行性疾病的發生密切相關。目前公認抑制神經元細胞死亡和促進細胞自噬是治療神經退行性疾病的兩個重要策略。本課題將采用多種神經細胞死亡模型以及細胞自噬模型,利用中心的藥物篩選平臺進行小分子化合物的篩選,以期發現可以抑制神經細胞死亡和/或激活細胞自噬的小分子藥物。并采用化學生物學技術手段和生化細胞實驗以及體內實驗尋找并確認小分子的靶點,確定小分子的作用機理,最終發展出可以對神經退行性疾病具有治療作用的藥物。

中國科學院生物與化學交叉研究中心 版權所有 電話:021-54925106/50800885
地址:上海市徐匯區零陵路345號君謀樓/浦東張江高科技園區秋月路26號6號樓 技術支持:FLAT
红双喜乒乓球官网