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研究團隊

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研究方向

以潛在靶標蛋白結構及功能為導向,研發新穎、高特異性、高活性的小分子調節劑;以所研發出的新型調節劑作為信號通路探針,進一步研究其靶標蛋白在癌癥、炎癥或神經退行性疾病中的病理功能,及作為治療靶點的潛力;優化先導化合物,研發臨床治療的候選藥物。

以小分子調節劑改善癌癥、炎癥或神經退行性疾病中異常的蛋白質穩態。細胞內控制各種蛋白質的濃度和構象的過程,統稱為蛋白質穩態。泛素-蛋白酶體系統(UPS)與分子伴侶系統,共同調控著翻譯過程中及之后的蛋白質穩態,而UPS對蛋白質濃度的調控尤其重要。泛素化過程是一種可逆而普遍的轉錄后修飾過程,經其標記的蛋白質被蛋白酶體識別并降解的過程廣為人知;泛素化過程也調控著蛋白質的活性、定位、信號傳導以及溶酶體或自吞噬降解。蛋白酶體的結構與功能已被廣泛研究,其靶向藥物Velcade于2003年已獲FDA批準。而針對泛素化過程中核心組件——E3連接酶和去泛素化酶——的研究近年來如火如荼,正如20年前學界對激酶組研究新興起的熱潮。本課題組針對癌癥、炎癥或神經退行性疾病中一些相關的E3連接酶或去泛素化酶,研發新型的功能探針乃至臨床候選藥物。


 

1. E3連接酶小分子調節劑的研發

在泛素-蛋白酶體系統中,E3連接酶催化其底物特定位點的泛素化。目前已發現逾700個人源E3連接酶。在蛋白質穩態調控中,它們通常招募E2泛素結合酶,直接地或利用銜接蛋白識別底物。與僅40個成員左右的E2家族不同,多數E3連接酶對底物高度特異性地識別。近年來,相當多E3連接酶復合物的復雜結構被逐個解析,不但輔助闡明其功能機制,也提供了靶向藥物設計的結構基礎。針對E3連接酶的藥物研發方興未艾:在多發性骨髓瘤中,誘導CRBN對轉錄因子Ikaros泛素化的小分子調節劑——thalidomide及其類似物——已經獲批;多個抑制MDM2對p53泛素化的抑制劑,或抑制CUL3銜接蛋白KEAP1與NRF2相互作用的小分子抑制劑,都處于臨床后期評估中。本課題組針對特定E3連接酶——如CHIP和CRBN——研發新型的小分子調節劑,以1)抑制抗癌、抗氧化或抗炎因子的泛素化及降解;2)誘導致病蛋白的泛素化及降解。


 

2.去泛素化酶小分子抑制劑的研發

去泛素化酶(DUB)與E3連接酶的功能正相反,負責剪切底物所修飾的泛素鏈。目前已有5大家族約95個人源去泛素化酶已被發現,其中4大家族都屬于半胱氨酸蛋白酶。一些DUB已知的催化結構域晶體結構,揭示了DUB所共有的泛素結合區以及水解催化位點。在過去十年中,DUB作為癌癥、炎癥或神經退行性疾病的潛在治療靶標越來越引人注目。一些致癌蛋白(如RAS或Myc)難以通過小分子抑制劑直接靶向,而抑制其DUB能間接降低其水平。正如早期的激酶抑制劑,目前所報道的僅40多個DUB抑制劑中,絕大多數在特異性或活性上并不理想。然后,如今已有相當多的高特異性激酶抑制劑已被發現,逾30個激酶藥物已獲批,還有逾百候選藥物正處于臨床評估當中;與此同時,類似DUB的其他半胱氨酸蛋白酶,也已有相關藥物處于臨床評估當中。這意味著,針對催化結構域彼此類似的DUB家族,系統性地研發出高特異性、高活性的抑制劑只是時間問題。本課題組針對疾病相關的DUB例如USP14、CYLD或A20,研發新型的高特異性、高活性的酶活性抑制劑。


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