中國科學院生物與化學交叉研究中心

設為首頁 中文版

中心概況

您的位置:首頁 > 中心概況 > 新聞公告
新聞公告

馬大為課題組完成現代海洋藥物Et-743和Lurbinectedin的克級全合成

發布時間: 2019-02-19 09:52:32    瀏覽次數:2201

 

中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心馬大為團隊發展了可以進行大量制備海洋藥物Et-743和Lurbinectedin的全合成路線,這一結果已經在線發表在Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.201900035)。該雜志在其“Press Release”欄目頁專文報道了這個工作。

Et-743 (Trabectedin,曲貝替定) 是從海洋被囊動物紅樹海鞘Ecteinascidia turbinata 提取的結構極為復雜的海洋天然產物。已獲歐盟和美國批準 (商品名Yondelis) 用于晚期軟組織腫瘤的治療,成為第一個現代海洋藥物。Lurbinectedin 是這個天然產物的一個簡單類似物(圖1),目前正在進行治療小細胞肺癌的III期臨床研究,已獲 FDA 的治療小細胞肺癌孤兒藥物認定。

 

圖1:Et-743和Lurbinectedin的分子結構

 

由于海鞘中提取的Et-743最高獲取量僅為0.0001%,從自然界直接獲得該化合物作為藥源變得非常困難。目前抗腫瘤藥物曲貝替定的來源是利用熒光假單孢菌通過發酵的方法獲得的cyanosafracin B為原料經過半合成而得到的。半合成仍然需要21步反應,總收率僅為1.0%(圖2)。這使得Et-743成為全球公認的幾個最難制備的原料藥之一。 經過多個國際著名合成小組的努力,過去20年人類已經發展了4條Et-743的全合成路線。但是由于這些路線需要的總合成步驟較長(37-63步),使用價格昂貴和不易得到的原料,合成操作中使用的反應條件比較苛刻,使得它們無法和目前的半合成路線競爭。

 

圖2:Et-743的工業半合成方法

 

馬大為團隊所發展的全合成路線以廉價易得的Cbz保護的天然酪氨酸出發,通過7步反應可以得到一個氨基醇中間體(圖3)。該化合物可以作為共同的中間體,構建目標分子的左右兩個片段, 這樣就可以大大縮短合成的總步驟。在接下來的左片段構建中,他們通過一個光促進的遠程C-H鍵活化反應為關鍵步驟引入目標分子左片段中的亞甲二氧苯基單元,經過進一步轉化得到進行左右兩個片段連接所需要的醛中間體。然后利用分子間Pictet-Spengler反應和上述氨基醇中間體進行連接,通過Strecker反應立體選擇性地關上中間的六元哌嗪環而得到六環中間體。最終26個總合成步驟完成了Et-743和Lurbinectedin的全合成。該路線是迄今報道的最短合成路線,且每步反應收率高,放大重現性好,在實驗室就可以實現Et-743的克級全合成。 這個路線具有重要的工業應用價值,其公斤級的制備實驗正在進行中。 這個基礎研究的成果有望很快為相關腫瘤患者提供更廉價的藥物。

 

圖3:Et-743和Lurbinectedin的全合成策略

 

文章鏈接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201900035

 

 

中國科學院生物與化學交叉研究中心 版權所有 電話:021-54925106/50800885
地址:上海市徐匯區零陵路345號君謀樓/浦東張江高科技園區秋月路26號6號樓 技術支持:FLAT
红双喜乒乓球官网