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新聞公告

方燕姍課題組和劉聰課題組揭示PARylation修飾對ALS疾病相關RNA結合蛋白的重要調控作用

發布時間: 2019-04-26 13:37:16    瀏覽次數:2449

 

肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS),又稱漸凍人癥,是以運動神經元變性死亡導致的運動能力逐漸喪失為主要特征的神經退行性疾病。目前已知的ALS致病基因中很多編碼RNA結合蛋白,如 hnRNP A1, TDP-43, FUS等。這些RNA結合蛋白平時主要定位在細胞核中但可在核質間穿梭,參與RNA剪切、加工、成熟、運輸和更迭等重要步驟的調控。當細胞處于應激狀態時,這些蛋白與所結合的RNAs出核轉移到細胞質中形成應激顆粒 (stress granule)。當細胞處于持續性壓力刺激或疾病狀態時,應激顆粒可能轉化為不可逆的蛋白聚集體,而這些RNA結合蛋白在細胞中形成的異常聚集體也是ALS疾病的一個重要病理特征。蛋白翻譯后修飾如何影響和調控RNA結合蛋白、病理性蛋白聚集體如何產生、以及它們與神經變性之間的關系是該領域研究的重要科學問題。

 

2019年2月6日,中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心方燕姍課題組和劉聰課題組在國際學術期刊Cell Research在線發表了他們最新的研究成果“PARylation regulates stress granule dynamics, phase separation, and neurotoxicity of disease-related RNA-binding proteins”。該工作揭示了多聚ADP核糖基化修飾 (Poly(ADP-ribosyl)ation, PARylation) 對于疾病相關RNA結合蛋白如hnRNP A1和TDP-43具有重要的調控功能,并且PARP1抑制劑Olaparib(一種美國FDA批準的腫瘤臨床用藥)在本課題中的不錯表現預示著其具有開發新型ALS治療藥物的良好前景(該研究成果已提交PCT國際專利申請)。

 

PARylation是一種重要的蛋白翻譯后修飾,參與細胞內多種重要生理過程的調控,如DNA損傷修復、染色質重構和細胞死亡等。該團隊的研究工作則表明,細胞中PARylation的水平也是hnRNP A1和TDP-43等形成應激顆粒的一個重要決定因素。他們發現hnRNP A1蛋白不僅本身會發生PARylation修飾而且具有結合多聚ADP核糖 (poly(ADP-ribose), PAR) 和其它PARylated蛋白的能力。hnRNP A1在K298位點的PARylation修飾是重要的調控其核質轉運,而其通過PAR結合序列 (PAR-binding motif, PBM) 與PAR和其它PARylated蛋白的相互作用則決定著它是否能正確向應激顆粒轉運而不在細胞質中形成異常蛋白聚集。進一步的體外和分子實驗顯示,hnRNP A1蛋白與PAR的結合不僅可以促進其自身的液-液相分離、提高hnRNP A1和TDP-43在體外的共相分離,而且可以明顯增強hnRNP A1與TDP-43在體內的相互作用。更重要的是,通過遺傳學和藥理學方法降低PARylation水平在ALS疾病的運動神經細胞模型和果蠅體內模型中均明顯緩解了hnRNP A1和TDP-43介導的神經毒性(小結見下圖)。

 

以上工作由中科院生物與化學交叉研究中心方燕姍研究員和劉聰研究員為共同通訊作者,段永嘉博士生、杜愛英副研究員和谷錦閣博士生為共同第一作者,該中心蔣洪研究員和張耀陽研究員課題組參與研究。經費支持主要來自國家自然科學基金委、科技部、中國科學院和上海市科委。

 

文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41422-019-0141-z

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