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新聞公告

劉聰課題組在發展電子衍射方法揭示功能性淀粉樣蛋白可逆聚集的分子機制方面取得進展

發布時間: 2019-04-26 13:47:13    瀏覽次數:5159

長期以來,蛋白質的淀粉樣聚集(amyloid)在各類重大神經退行經疾病(如阿爾茲海默癥、帕金森病以及亨廷頓舞蹈癥等)的病人大腦的中被發現,許多研究已經發現該類聚集方式具有共同穩定的cross-beta結構,能夠形成穩定的有毒淀粉樣纖維,與疾病的發生發展密切相關。在細胞內,疾病相關蛋白相分離狀態的紊亂與疾病的發生有著千絲萬縷的聯系。蛋白質可以通過液態-液態相分離(LLPS)聚集形成具有液態性質的無膜包被的細胞器(如壓力顆粒、核仁等),以參與多種重要的生命活動。有趣的是,多種形成壓力顆粒的關鍵蛋白(如FUS,TDP43以及hnRNPA1)除了具有很強的相分離能力外,也被發現能夠形成可逆的淀粉樣聚集。蛋白形成壓力顆粒的相分離過程是動態可逆并且是可調控的,因此,普遍認為相分離過程中的蛋白形成的可逆性淀粉樣聚集與疾病中不可逆淀粉樣聚集的結構基礎是有區別的。但是,由于研究技術手段的局限,對于這些壓力顆粒中形成的可逆淀粉樣聚集的原子結構和自組裝的分子機制研究尚處于空白。

 

近期,中科院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰課題組與清華大學李雪明課題組和上海交通大學李丹課題組聯合在國際期刊《Nature structural & Molecular Biology》上發表題為 “ Atomic structuresof FUS LC domain  segments reveal basesfor reversible amyloid fibril formation”的研究論文(Nature Structural& Molecular Biology, 2018, Doi:https://www.nature.com/articles/s41594-018-0050-8)。與之前鑒定并深入表征的不可逆致病淀粉樣聚集核心不同,本研究鑒定出了與漸動人癥(ALS)密切相關的重要RNA結合蛋白FUS的兩個能夠形成可逆淀粉樣聚集的聚集核心多肽。進一步地,通過運用新發展的電子衍射技術和基于同步輻射的X射線衍射技術,本文作者解析出這兩個可逆聚集核心的原子分辨率結構,揭示了磷酸化以及溫度調控FUS 蛋白形成可逆聚集的原子結構基礎,為功能性可逆淀粉樣聚集的精密調控及其在相變過程中的作用提供了重要的結構基礎。


值得一提的是,本研究工作除了系統闡釋了RNA結合蛋白FUS形成可逆淀粉樣聚集機制的生物學意義,在方法學上也有新的突破。由于可逆淀粉樣聚集核心多肽只能形成納米級的微小晶體,常規的基于同步輻射的蛋白質晶體學方法無法解析其結構。本文作者首次在國內發展出一整套基于低溫冷凍電子顯微鏡的解析蛋白質納米級晶體的電子衍射方法,并運用此方法解析出分辨率為0.73?的超高分辨率原子結構,此結構是目前為止運用電子顯微鏡解析出的最高分辨率的蛋白及多肽的結構。本工作為推動電子衍射在蛋白質原子結構解析中的應用提供了重要的基礎。

 

劉聰課題組的博士生羅峰、桂心蕊和清華大學李雪明課題組博士生周珩為本文的共同第一作者,上述研究工作得到中國科學院、科技部863計劃青年科學家專題以及國家蛋白質重大專項的資助。



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